Penyakit Fabry: Gangguan Penyimpanan Lisosomal X-Linked

Penyakit Fabry, atau Anderson-Fabry disease, adalah gangguan penyimpanan lisosomal langka yang diturunkan secara genetik melalui kromosom X. Penyakit ini pertama kali dideskripsikan independently oleh dua dermatologists - William Anderson di Inggris dan Johannes Fabry di Jerman - pada tahun 1898.

Dasar Biokimia

Pada Penyakit Fabry, tubuh tidak dapat memproduksi cukup enzim alpha-galactosidase A (α-Gal A). Enzim ini bertanggung jawab untuk memecah lipid tertentu, terutama globotriaosylceramide (Gb3 atau GL-3).

Tanpa enzim yang cukup:

• Gb3 menumpuk dalam lisosom sel
• Akumulasi terjadi di berbagai organ dan jaringan
• Kerusakan progresif pada pembuluh darah, jantung, ginjal, saraf
• Menyebabkan multi-sistem symptoms

Genetika dan Pewarisan

X-Linked Inheritance

Pola Pewarisan:

• Gen GLA (yang mengkode α-Gal A) terletak pada kromosom X
• Pria (XY): Hanya satu X, jadi mutation menyebabkan penyakit
• Wanita (XX): Dua X, satu normal bisa compensate

Kemungkinan Pewarisan:

• Ibu carrier + Ayah normal:
  • 50% anak laki-laki affected
  • 50% anak perempuan carriers
• Ayah affected + Ibu normal:
  • 100% anak perempuan carriers
  • 0% anak laki-laki affected (tidak wariskan Y ke anak laki)

Female Carriers - Tidak Selalu Asymptomatic

Historically, wanita carriers dianggap tidak affected. Sekarang kita tahu:

• Banyak wanita mengembangkan symptoms
• X-inactivation (lyonization) bisa random
• Severity bervariasi dari asymptomatic hingga severely affected
• Onset biasanya lebih lambat dan lebih ringan daripada pria

Gejala dan Manifestasi Klinis

Penyakit Fabry adalah multi-sistem disorder. Gejala dan severity sangat bervariasi.

Classic Fabry Disease (Males)

Gejala biasanya dimulai pada childhood atau adolescence:

Neuropathic Pain (Acroparesthesias):

• Salah satu earliest dan most troublesome symptoms
• Burning, tingling pain di tangan dan kaki
• Episodes of severe pain (Fabry crises)
• Triggered oleh stress, exercise, heat, fatigue
• Dapat sangat debilitating

Anhidrosis/Hypohidrosis:

• Reduced atau absent sweating
• Heat intolerance
• Overheating mudah

Angiokeratomas:

• Small, dark red skin lesions
• Cluster di “bathing trunk area”
• Non-painful, cosmetic concern
• Pathognomonic (sangat characteristic) untuk Fabry

Gastrointestinal:

• Abdominal pain dan cramping
• Diarrhea (sering post-prandial)
• Nausea, bloating
• Bisa severe dan impact quality of life

Corneal Deposits:

• Vortex keratopathy (corneal whorls)
• Tidak affect vision
• Dapat di-detect dengan slit lamp exam

Late-Onset Manifestations

Tanpa treatment, komplikasi organ serius berkembang di usia 20-40 tahun:

Cardiac:

• Left ventricular hypertrophy (LVH)
• Arrhythmias
• Valvular disease
• Cardiomyopathy
• Heart failure
• Myocardial infarction
• Sudden cardiac death

Renal:

• Proteinuria (protein dalam urine)
• Progressive renal insufficiency
• End-stage renal disease (ESRD)
• Memerlukan dialysis atau transplant
• Biasanya usia 30-50 tahun pada classic males

Cerebrovascular:

• Transient ischemic attacks (TIAs)
• Strokes (often in young age)
• White matter lesions
• Hearing loss, tinnitus, vertigo

Hearing:

• Progressive sensorineural hearing loss
• Tinnitus
• Vertigo

Later-Onset/Atypical Fabry

Beberapa patients, terutama dengan certain mutations, mungkin:

• Tidak ada symptoms masa childhood
• Organ-specific disease (contoh: cardiac variant)
• Milder symptoms
• Diagnosis di usia older

Diagnosis

Clinical Suspicion

Kapan mencurigai Fabry?

Red Flags:

• Young male dengan unexplained LVH
• Young stroke patient
• Progressive renal disease dengan family history
• Chronic pain dengan angiokeratomas
• Kombinasi dari cardiac, renal, dan skin manifestations

Diagnostic Testing

1. Enzyme Assay:

• Measure α-Gal A activity dalam darah atau leukosit
• Males: Deficient atau absent activity = diagnosis
• Females: Aktivitas bisa normal atau borderline (X-inactivation)

2. Genetic Testing:

• Confirmatory, terutama untuk females
• Identify specific GLA mutation
• Important untuk family screening
• Lebih dari 1,000 mutations identified

3. Gb3 Levels:

• Plasma atau urine Gb3
• Elevated dalam affected individuals
• Biomarker untuk disease burden

4. Organ Assessment:

• Echocardiogram (cardiac hypertrophy)
• Renal function tests
• Brain MRI (white matter lesions)
• Hearing tests
• Eye exam (corneal deposits)

Family Screening

Once diagnosis, penting untuk screen family members:

• Genetic counseling
• Testing relatives at risk
• Early detection allows early treatment

Pengobatan

Enzyme Replacement Therapy (ERT)

Breakthrough treatment yang mengubah natural history of disease.

Available ERTs:

Agalsidase Beta (Fabrazyme):

• Approved 2003 (US), 2001 (EU)
• Dose: 1 mg/kg IV setiap 2 minggu

Agalsidase Alfa (Replagal):

• Approved Europe, tidak di US
• Dose: 0.2 mg/kg IV setiap 2 minggu

Mechanism: Provides functional α-Gal A enzyme yang:

• Clears accumulated Gb3
• Prevents further accumulation
• Stabilizes atau improves organ function

Effectiveness:

• Pain: Significant reduction dalam acroparesthesias
• Cardiac: Dapat stabilize atau reduce LV mass
• Renal: Slows decline, best if started early
• Quality of Life: Significant improvement
• Gb3: Clearance dari plasma, some tissues

Limitations:

• Tidak cure - lifelong therapy diperlukan
• Limited efficacy jika organ damage sudah advanced
• Immune response (antibodies) pada some patients
• Infusion reactions possible
• Expensive (hundreds of thousands per year)

Oral Chaperone Therapy

Migalastat (Galafold):

• Approved 2018
• Oral medication (vs IV)
• Works differently: stabilizes mutant enzyme
• Only untuk patients dengan amenable mutations (about 30-50%)
• Genetic testing required to determine eligibility

Advantages:

• Oral (no infusions)
• Can be taken at home
• Fewer infusion reactions